شیر RTP و پورت سیستم انتقال سریع در تولید آسپتیک

در تولید دارو، تولید آسپتیک محصولات دارویی استریل مستلزم تعهدی تزلزل ناپذیر به کنترل آلودگی در هر مرحله از فرآیند است. یکی از سخت‌ترین لحظات از نظر فنی در هر جریان کاری آسپتیک، انتقال مواد - اجزاء، ظروف، تجهیزات یا محصول در حال فرآیند - بین مناطق با طبقه‌بندی تمیزی مختلف است. هر بار که یک ایزولاتور، سیستم مانع دسترسی محدود (RABS) یا اتاق تمیز برای معرفی یا حذف مواد باز می شود، یک مسیر بالقوه برای آلودگی میکروبی، ذرات و آلودگی متقابل ایجاد می شود. پورت سیستم انتقال سریع، که عموماً به عنوان پورت RTP یا شیر RTP ، به طور خاص برای از بین بردن این خطر با فعال کردن امکان انتقال مواد کاملاً محصور و با اطمینان از استریلی بدون هیچ گونه شکستگی در محیط کنترل شده وجود دارد. درک اینکه پورت‌های RTP چگونه کار می‌کنند، چگونه اعتبارسنجی می‌شوند، و چگونه سیستم مناسب را برای یک برنامه دارویی خاص انتخاب کنیم، دانش اساسی برای هر کسی است که در طراحی فرآیند آسپتیک، صلاحیت تسهیلات یا کنترل آلودگی دخالت دارد.

مشکل اصلی پورت های RTP در تولید داروی آسپتیک حل می شود

تولید داروی آسپتیک مستلزم آن است که محصول استریل از نقطه استریل شدن تا بسته شدن نهایی ظرف هرگز با سطح یا محیط غیر استریل تماس نگیرد. این نیاز یک چالش مهندسی اساسی ایجاد می‌کند: چگونه اشیاء فیزیکی - ویال‌ها، درپوش‌ها، محصول لیوفیلیزه، ابزار یا نمونه‌ها - را به داخل و خارج از ایزولاتور یا اتاق تمیز بدون ایجاد حتی یک روزنه کنترل‌نشده لحظه‌ای بین داخل استریل و محیط اطراف منتقل می‌کنید؟

روش‌های سنتی - مانند قفل‌های هوای انتقال با قفل‌های متوالی درب، روش‌های ضدعفونی با اسپری و پاک کردن، یا هودهای جریان آرام - همگی به مداخله انسانی در رابط، معرفی تنوع رویه‌ای و تکیه بر تکنیک اپراتور برای اثربخشی نیاز دارند. این رویکردها می‌توانند برای انتقال با خطر کمتر در محیط‌های درجه C یا D کافی باشند، اما اساساً برای انتقال مستقیم به جداکننده‌های درجه A که محصولات استریل با ارزش و پرخطری مانند داروهای بیولوژیک تزریقی، داروهای سیتوتوکسیک، محصولات دارویی پیشرفته (ATMPs) یا رادیوداروها را مدیریت می‌کنند، کافی نیستند.

پورت RTP این مشکل را از طریق یک طراحی مکانیکی حل می کند که به طور فیزیکی از ورود هر سطحی که در معرض محیط خارجی قرار گرفته است به منطقه استریل جلوگیری می کند و به طور همزمان از قرار گرفتن فضای داخلی استریل در بیرون - بدون توجه به تکنیک اپراتور - جلوگیری می کند. اصل ظریف است: دو نیم در، یکی روی دیوار جداکننده (درگاه آلفا) و دیگری متصل به محفظه انتقال (درگاه بتا)، فقط می توانند به هم متصل شوند و به صورت یک جفت قفل شده به سمت داخل باز شوند. سطوح رو به بیرونی هر دو درب به هم متصل شده و به طور دائم در خارج باقی می مانند. فقط سطوحی که قبلاً رو به داخل بوده اند در معرض ناحیه استریل قرار می گیرند.

چگونه یک شیر RTP کار می کند: مکانیک پورت آلفا و بتا

سیستم RTP از دو جزء مکمل تشکیل شده است که همیشه باید با هم کار کنند. پورت آلفا جزء ثابتی است که به طور دائم در دیوار جداکننده، محفظه RABS یا پانل دسترسی اتاق تمیز نصب می شود. این شامل یک در دایره ای با مکانیزم قفل و در اکثر طرح ها، قابلیت ضد عفونی کننده است. پورت بتا جزء قابل جابجایی است - معمولاً یک محفظه انتقال سفت، کیسه یا درام مجهز به دری مشابه - که برای اتصال به درگاه آلفا آورده می شود.

دنباله اتصال زمانی شروع می شود که فلنج پورت بتا تا درگاه آلفا ارائه می شود و برای درگیر شدن با مکانیسم قفل می چرخد ​​- معمولاً یک قفل سرنیزه چند نقطه ای که برای درگیر شدن کامل نیاز به چرخش زاویه ای تعریف شده دارد. پس از قفل شدن، دو درب به صورت مکانیکی به صورت یک واحد به هم متصل می شوند. مکانیسم قفل به طور همزمان مجموعه درب ترکیبی را آزاد می کند، که سپس به سمت داخل به داخل جداکننده چرخانده یا می لغزد. به طور بحرانی، سطح بیرونی درب آلفا (که قبلاً در معرض بیرونی جداکننده قرار داشت) اکنون رو در رو با سطح بیرونی درب بتا (که قبلاً در معرض محیط انتقال خارجی قرار داشت) چسبیده است. این دو سطح آلوده به طور دائم در طول فرآیند انتقال به یکدیگر متصل می شوند و هرگز در معرض فضای داخلی استریل قرار نمی گیرند.

هنگامی که انتقال کامل شد، درب ترکیبی به موقعیت بسته خود بازگردانده می شود، ظرف بتا برای جدا کردن قفل سرنیزه چرخانده می شود و پورت بتا برداشته می شود. درب پورت آلفا به موقعیت مهر و موم شده خود باز می گردد و یکپارچگی ایزولاتور را حفظ می کند. کل توالی انتقال بدون هیچ مسیر کنترل نشده ای بین داخل جداکننده و محیط خارجی در هر نقطه از فرآیند تکمیل شده است.

انواع طراحی پورت RTP و کاربردهای آنها

در حالی که اصل آلفا-بتا در تمام سیستم های RTP سازگار است، تغییرات طراحی قابل توجهی وجود دارد که بر مناسب بودن برای کاربردهای مختلف دارویی تأثیر می گذارد. درک این گونه‌ها به مهندسان فرآیند اجازه می‌دهد تا بهترین سیستمی را انتخاب کنند که با نیازهای انتقال خاص خود مطابقت دارد.

پورت های RTP دایره ای استاندارد

پرکاربردترین فرمت RTP از درب دایره‌ای با قطر معمولاً بین 105 میلی‌متر تا 460 میلی‌متر استفاده می‌کند که 190 میلی‌متر و 320 میلی‌متر متداول‌ترین اندازه‌ها در تأسیسات ایزولاتورهای دارویی هستند. هندسه دایره ای یک سطح آب بندی یکنواخت و مکانیزم قفل سرنیزه ای کارآمد را فراهم می کند. پورت های دایره ای استاندارد برای انتقال اجزایی مانند ویال های درپوش دار، سرنگ های پر شده، درپوش ها و اقلام کوچک تجهیزات استفاده می شود. آنها با ظروف انتقال صلب، کیسه های انعطاف پذیر که توسط قاب های بیرونی سفت و سخت پشتیبانی می شوند و آداپتورهای درام برای انتقال قطعات فله سازگار هستند.

ضد عفونی کردن پورت های RTP

برای جابجایی‌هایی که نیاز به یک مرحله ضدعفونی زیستی اضافی دارند - به‌ویژه زمانی که اقلام ورودی به ایزولاتور را نمی‌توان از قبل ضدعفونی کرد - پورت‌های RTP ضدعفونی‌کننده یک محفظه ضدعفونی حلقوی کوچک بین درب‌های آلفا و بتا دارند. پس از قفل شدن ظرف بتا به درگاه آلفا، اما قبل از باز شدن درهای ترکیبی، یک عامل اسپور کش (معمولاً پراکسید هیدروژن تبخیر شده، VHP) به این فضای حلقوی تزریق می شود و سطوح هر دو درب و سطح داخلی فلنج ظرف بتا را ضد آلودگی می کند. این رویکرد کاهش لاگ معتبری را در بار زیستی در رابط انتقال فراهم می‌کند و برای انتقال به جداکننده‌های مورد استفاده برای آزمایش عقیم‌سازی یا فرآیندهای بیولوژیکی بسیار حساس مورد نیاز است.

سیستم های انتقال مستمر لاینر و درام

برای انتقال حجم بالا - محصول لیوفیلیزه انبوه، مقادیر زیاد اجزا یا حذف زباله - سیستم های لاینر پیوسته و پورت های انتقال درام اصل RTP را به فرمت های بزرگتر گسترش می دهند. سیستم‌های لاینر پیوسته از یک پوشش پلاستیکی انعطاف‌پذیر استفاده می‌کنند که از قبل بین پورت آلفا و ظرف انتقال جوش داده شده است. مواد از داخل آستین عبور می کند، که سپس با گرما مهر و موم شده و برش داده می شود تا هر انتقال بدون اینکه هیچگاه فضای داخلی جداکننده را در معرض دید قرار ندهد، بسته شود. درگاه‌های انتقال درام از یک پیکربندی آلفا-بتای بزرگ استفاده می‌کنند که درام‌های دارویی استاندارد با ظرفیت 10 تا 200 لیتر را در خود جای می‌دهد و امکان انتقال مقادیر زیادی را به جداکننده‌های محفظه برای جابجایی ترکیبات بسیار قوی می‌دهد.

الزامات نظارتی و اعتبار سنجی برای سیستم های RTP

استفاده از پورت‌های RTP در تولید داروی آسپتیک صرفاً یک بهترین عمل نیست - به طور فزاینده‌ای یک انتظار نظارتی برای فرآیندهای آسپتیک مبتنی بر جداساز است که تحت ضمیمه 1 GMP اتحادیه اروپا (بازبینی 2022)، راهنمای FDA برای صنعت در مورد محصولات دارویی استریل تولید شده توسط Aseptic Processing.290P. اتحادیه اروپا GMP ضمیمه 1، به طور خاص، چارچوب دقیقی را برای استراتژی کنترل آلودگی (CCS) ایجاد می کند که به صراحت به انتقال مواد به داخل و خارج از محیط های تولیدی آسپتیک می پردازد و انتظار زیادی را در استفاده از سیستم های انتقال بسته معتبر می گذارد.

اعتبار سنجی یک سیستم RTP برای استفاده دارویی آسپتیک مستلزم نشان دادن سه ویژگی عملکرد اصلی است: یکپارچگی مهار فیزیکی، جلوگیری از ورود میکروبی، و اثربخشی ضد آلودگی (در صورت لزوم). مهار فیزیکی معمولاً از طریق آزمایش نگه داشتن فشار در سطح مشترک آلفا-بتای مونتاژ شده نشان داده می‌شود، و تأیید می‌کند که هیچ مسیر نشتی در سطوح آب‌بندی تحت شرایط فشار تفاضلی حفظ شده در جداساز وجود ندارد. پیشگیری از ورود میکروبی از طریق مطالعات چالشی تأیید می‌شود که در آن توالی انتقال با آلودگی میکروبی با غلظت بالا اعمال می‌شود که روی سطوح خارجی ظرف انتقال اعمال می‌شود، و بعداً داخل جداکننده برای تأیید ورود آلودگی صفر آزمایش می‌شود.

برای آلودگی‌زدایی پورت‌های RTP که شامل درمان VHP هستند، اعتبار سنجی کارایی اسپورکشی از چارچوب ISO 14937 پیروی می‌کند، که معمولاً به نمایش حداقل 6 گزارش کاهش شاخص‌های بیولوژیکی Geobacillus stearothermophilus در چالش‌برانگیزترین مکان‌ها در اتاقک ضدعفونی‌سازی نیاز دارد. توسعه چرخه باید هندسه خاص پورت و ویژگی های هوادهی ژنراتور VHP مورد استفاده را در نظر بگیرد، زیرا سطوح باقیمانده VHP باید قبل از باز شدن درب ترکیبی به داخل جداکننده برای محافظت از محصول و اپراتورها به کمتر از 1 ppm کاهش یابد.

پارامترهای کلیدی عملکرد برای ارزیابی هنگام انتخاب یک سیستم RTP

ادغام پورت های RTP در طراحی جداساز و RABS

پورت‌های RTP باید در مراحل اولیه طراحی یک جداکننده یا محفظه RABS مشخص و قرار داده شوند - مقاوم‌سازی پورت‌ها در یک دیوار محفظه موجود از نظر فنی امکان‌پذیر است اما بسیار پیچیده‌تر از ادغام آنها در مرحله طراحی است. تعداد، اندازه و محل پورت‌های RTP باید از طریق تجزیه و تحلیل جریان مواد دقیق برای فرآیند تعیین شود، نقشه‌برداری از هر ماده‌ای که در طول کمپین تولید وارد جداکننده یا خارج می‌شود، از جمله مواد خام، اجزاء، نمونه‌های در حال فرآیند، ضایعات و موارد نگهداری.

محل پورت روی دیوار جداکننده باید دسترسی ارگونومیک را برای اپراتورها متعادل کند (درگاه‌ها باید بدون وضعیت‌های نامناسب قابل دسترسی باشند که خطر اشتباه در حمل و نقل را افزایش می‌دهد)، قابلیت تمیز کردن (درگاه‌ها باید طوری قرار گیرند که از مناطق مرده‌ای که بقایای محصول یا مواد تمیزکننده را جمع‌آوری می‌کنند) و ویژگی‌های جریان هوا (درگاه‌های بزرگ نباید در جایی قرار بگیرند که در ناحیه باز، الگوی درب باز شده می‌تواند جریان هوا را مختل کند). برای جداکننده‌هایی با بیش از سه یا چهار پورت RTP، یک شبیه‌سازی ارگونومیک سه بعدی و جریان هوا سرمایه‌گذاری ارزشمندی در مرحله طراحی برای شناسایی مشکلات احتمالی قبل از ساخت است.

تعمیر و نگهداری، تعویض مهر و موم، و نظارت بر عملکرد مداوم

اورینگ ها و واشرهای آب بندی در درگاه های RTP اجزای مصرفی هستند که مستقیماً بر عملکرد مهار در طول عمر عملیاتی سیستم تأثیر می گذارند. EPDM و حلقه‌های سیلیکونی مورد استفاده در پورت‌های RTP دارویی، تحت مجموعه فشرده‌سازی قرار می‌گیرند - کاهش دائمی قطر مقطع O-ring ناشی از فشرده‌سازی پایدار - که نیروی آب‌بندی را کاهش می‌دهد و در نهایت مسیرهای نشتی را ایجاد می‌کند. میزان فشرده سازی به مواد O-ring، دما و محیط شیمیایی، و تعداد چرخه های اتصال و قطع اتصال بستگی دارد.

سازندگان معمولاً فواصل جایگزینی O-ring را بر اساس تعداد چرخه به جای زمان تقویم مشخص می کنند، با فواصل زمانی بین 500 تا 5000 چرخه بسته به مواد خاص O-ring و طراحی پورت. تسهیلات باید یک سیستم شمارش چرخه - یا لاگ های دستی یا شمارنده های خودکار - برای ردیابی زمانی که هر پورت به آستانه جایگزینی خود می رسد، پیاده سازی کنند. بین جایگزین‌های O-ring برنامه‌ریزی‌شده، آزمایش نشتی هر پورت در فواصل منظم (معمولاً هر شش ماه یا پس از هر رویداد تعمیر و نگهداری) با استفاده از تست نگهدارنده فشار یا گاز ردیاب، اطمینان مداومی را از حفظ یکپارچگی مهر و موم فراهم می‌کند. هر پورتی که در تست نشتی ناموفق باشد باید از سرویس خارج شود، O-ring جایگزین شود، و پورت قبل از بازگشت به سرویس آسپتیک مجدداً واجد شرایط شود.